Diskusní panel 2023
Publikováno 5.4. 2024
Diskutující: Lékaři České myelomové skupiny, z.s., pacienti a jejich blízcí – účastníci semináře
Otázka č. 1.:
Již několikrát jsem narazil na to, že lékaři hovoří o špatném a dobrém myelomu. Co tím mají na mysli, jak mám takové rozdělení chápat?
Obecně toto rozdělení používáme pro odlišení míry rizikovosti mnohočetného myelomu. Vycházíme z cytogenetických nálezů, které nám ukážou, jakou má myelom prognózu. Podle jednotlivých znaků, které z výsledků tohoto vyšetření vyčteme umíme myelom lépe posoudit, odhadnout, jak se bude chovat a je to pro nás důležité z hlediska volby léčebné strategie. Pokud výsledky ukazují, že by se mohlo jednat o „špatný“ myelom, potom víme, že se myelom s 90 % pravděpodobností vrátí a možná i v nějaké agresivnější formě. Tyto pacienty hned od začátku léčíme velmi intenzivně, konkrétně jim nabízíme a doporučujeme podstoupit tandemovou autologní transplantaci (dvě transplantace v rozsahu šesti měsíců) a dáváme přednost tzv. trojkombinacím (léčebný režim obsahující tři léky).
Otázka č. 2.:
Lékaři často hovoří o pacientech se standardním rizikem nebo vysokým rizikem. O jakém riziku hovoří?
Odpověď na tuto otázku je v podstavě stejná jako na otázku předchozí. I v tomto případě vše záleží na výsledku cytogenetického vyšetření a dalších doplňkových parametrů, které při vyšetření hodnotíme. Podle toho rozdělíme pacienty do jednotlivých rizikových skupin (vysoké riziko nebo standardní riziko; špatný myelom nebo dobrý myelom) a podle toho, do kterého rizika člověk spadá plánujeme léčbu. Kromě toho, co už zaznělo přidám, že rovněž záleží na rozsahu postižení organismu (stav kosterního systému, páteře, ledvin apod.), tomu rovněž přizpůsobujeme plánované léčebné postupy a jejich intenzitu.
Otázka č. 3.:
Co znamená, že se mění hodnoty S lambda a S kappa a jejich poměr?
Standardním ukazatelem aktivity nemoci je hladina paraproteinu a tuto hodnotu vnímáme jako dominantní (intenzivně ji sledují lékaři i pacienti). U většiny pacientů vidíme souvislost mezi hladinou paraproteinu a hladinou lehkých řetězců. Jinak řečeno, u většiny pacientů s vysokou hladinou paraproteinu je vysoká také hladina jednoho z těchto ukazatelů (S lambda nebo S kappa). Pro lékaře je ovšem důležitější hladina paraproteinu. U některých pacientů dochází k tomu, že mají paraprotein nulový nebo lehce zvýšený a jsou zvýšeny pouze hladiny lehkých řetězců. U těchto pacientů se potom zásadním ukazatelem stávají hladiny lehkých řetězců. Ty lékaře upozorňují na to, jestli je pacient v remisi nebo v progresi.
Shrnu: ukazatel hladiny S lambda nebo S kappa je pro lékaře důležitý jen tehdy, pokud má pacient nulové nebo nízké hladiny paraproteinu. V takovém případě lékař začíná intenzivněji sledovat jeden ze dvou typů lehkých řetězců (jeho poklesy a vzestupy). Ovšem pozor, lehké řetězce nikdy nedosáhnou nulové hodnoty. Častá obava pacientů je založena na předpokladu, že pokud nedosahují nulové hodnoty lehkých řetězců nemohou být v remisi. Není tomu tak, lehké řetězce se mohou pohybovat okolo hodnoty 20 mg/l a přesto pacient v remisi je. Řečeno jednou větou: cílem lékařů je v případě paraproteinu dosáhnout nulových hladin; cílem v případě lehkých řetězců je dosáhnout normálních hladin a normálního poměru kappa a lambda.
Otázka č. 4.:
Lze předpokládat, že se u pacienta v parciální remisi objeví relaps dříve, než u pacienta v kompletní remisi? Jaká je prognóza v obou případech, liší se nějak?
Než odpovím, pokusím se vysvětlit podstatu otázky trochu srozumitelněji. Tazatel se v podstatě ptá: když došlo po transplantaci k poklesu špatné bílkoviny jen o polovinu (parciální remise), znamená to, že se nemoc vrátí rychleji nebo je to stejné/podobné, jako v případě, že špatná bílkovina vymizela úplně (kompletní remise).
Obecně se dá říct, že čím méně špatné bílkoviny v organismu je, tím méně je v kostní dřeni „špatných krevních buněk“ (myelomových buněk) a tím je samozřejmě i menší šance, že se nemoc znovu vrátí. Upozorním ovšem na jinou věc, která se moc nezmiňuje. Lékaři neustále hovoří především o počtu „špatné bílkoviny“ (paraproteinu) nebo o počtu „špatných krevních buněk“, ale doposud nezaznělo, že ty zbylé krevní buňky jsou také agresivní. Může se stát, že lékaři zničí 99 % špatných buněk, ale to zbývající jedno procento buněk v kostní dřeni (zbytková nemoc; MRD) rozhodně nejsou „hodné buňky“. S velkou pravděpodobností jsou to naopak agresivní buňky, které byly schopny odolat léčbě. Pokud celou situaci začneme chápat v tomto světle, potom musíme dojít k závěru, že nejde jednoduše stanovit, zda je dosažení kompletní remise výhodnější než dosažení remise parciální. Záleží na počtu a agresivitě „zbytkových buněk“. Nicméně faktem je, že čím je nižší hladina špatné bílkoviny (paraproteinu) v krvi, tím nižší je hladina špatných buněk (zbytkové nemoci) v kostní dřeni a tím je menší pravděpodobnost, že se nemoc vrátí.
Otázka č. 5.:
Doporučili byste podstoupit transplantaci i v období, kdy nemoc „spí“? Kde vidíte negativa a pozitiva? Mohla by transplantace v takovém případě mít pozitivní vliv na hladinu MRD?
Princip transplantace je založen na předpokladu, že lékaři před tímto léčebným postupem na nejvyšší možnou míru organismus od špatných buněk „vyčistí“. Pokud použiji termín z otázky, znamená to, že se transplantaci snažíme dělat vždy v okamžiku, kdy myelom „spí“. Čím více se lékařům podaří nemoc potlačit, tím lépe. Ideální by bylo, pokud by MRD (zbytkový počet špatných buněk) dosáhl toho nejnižšího počtu už v době před transplantací. Autologní transplantace funguje jako další mocný prostředek k prohloubení léčebné odpovědi, jinak řečeno, napomůže k likvidaci dalších špatných buněk, které stále v krvi a kostní dřeni přežívají. Prodlužuje se tak doba okamžiku návratu nemoci. Znovu tedy opakuji to, co zaznělo před chvílí, čím nižší je hladina špatných buněk v kostní dřeni (hodnota MRD), tím je menší pravděpodobnost, že se nemoc vrátí.
Otázka č. 6.:
Existují v rámci ČR písemně stanovená doporučení/pravidla, které by měl pacient s myelomem dodržovat po propuštění z nemocnice po absolvování transplantace?
Zcela jistě existují, ovšem v rámci každého transplantačního centra. Plzeň je největším transplantačním centrem v ČR, proto si dovolím některé z našich pravidel zmínit. Doporučujeme, aby zhruba 14 dnů po transplantaci pacienti jedli pouze tepelně upravenou stravu, nejen kvůli infekci ale také kvůli tomu, že vařená strava je ke sliznici zažívacího traktu o něco přívětivější a lépe se stráví. Ke snadnější stravitelnosti jídla přispívá také to, že jídlo není kořeněné a je připraveno spíše varem nebo dušením než smažením. Vždy doporučujeme vyhýbat se po nějakou dobu větším kolektivům jako jsou kina, nákupní střediska nebo MHD a lidem s virózou, hlavně pokud jde o malé děti, jejichž infekce jsou většinou agresivnější. Nicméně, na podkladě aktuálních dat se začíná pomalu uvažovat o tom, že v budoucnu by ani tato opatření nebyla nutná.
Otázka č. 7.:
Trochu se ztrácím v názvosloví. Lékaři hovoří o genové terapii, buněčné terapii, imunoterapii a tvrdí, že jde o stejnou léčbu. Proč se tedy nazývá různě?
Někdy je to opravdu obtížné, ale jednoduše řečeno, hlavní rozdíl je v odlišnosti mechanismu působnosti. Pokusím se připodobnit k tomu, co si většina pamatuje. Máme za sebou období, kdy jsme měli k dispozici pouze chemoterapii a najednou se objevila bioléčba. Chemoterapie byla a stále je velmi náročná s množstvím nepříjemných nežádoucích účinků a předpona bio v mnoha lidech evokovala pocit, že jde o něco zdravějšího, šetrnějšího a účinnějšího. Bohužel bioléčba není založena na přírodní bázi, jde o prakticky stejně vyráběné chemické léky, jen fungují trochu jinak. Klasická chemoterapie ničí prakticky všechny buňky, jak ty nádorové, tak všechny buňky v jejich okolí (proto se objevuje tolik nežádoucích účinků). Biologická léčba je více cílená, takže se zaměřuje především na buňky nádorové a to tak, aby došlo k co nejmenšímu poškození okolních zdravých buněk.
S novou terminologií je to podobné. Imunoterapie funguje na principu intenzivního zapojení vlastního imunitního systému konkrétního člověka do léčebného procesu. Pokud to zjednoduším a polidštím, potom by se dalo říci, že léky tohoto typu ničí nádorové buňky tak, že „říkají“ imunitnímu systému: „vy si ten nádor zničte, já jen trochu pomůžu“.
Genová terapie v případě myelomu není tou genovou terapií, o které se hovoří v souvislosti s jinými, často dědičnými chorobami dětského věku. V případě myelomu se opět jedná spíše o imunoterapii, možná bychom mohli použít přesnější opis a říci, že se jedná o léčbu geneticky modifikovanými bílými krvinkami. Jednoduše řečeno, vezmeme T-lymfocyty, specifickým způsobem je upravíme tak, aby zvládli ničit nádorové buňky a pak je vrátíme zpět do organismu. Vidíte, že způsob léčby je víceméně podobný, ale záleží na mechanismu, jakým má léčba v organismu působit.
Otázka č. 8.:
Jak vidíte budoucnost v terapii CAR-T? Myslíte si, že bude v nejbližší době v ČR terapie CAR-T dostupná i pro pacienty, kteří nejsou silně předléčeni?
Z mého pohledu je CAR-T typ terapie, která se bude v budoucnosti intenzivně rozvíjet. Jak významného postavení v budoucnosti dosáhne je v tento okamžik těžce odhadnutelné a myslím, že to přesně neví vůbec nikdo. Pro nejbližší budoucnost můžeme rozhodně počítat s různými klinickými studiemi, některé už dokonce běží. Máme k dispozici studii pro starší pacienty v rámci primoterapie, což je naprosto nestandardní. Většina nových léků ve studiích není určena pro pacienty, kteří s léčbou začínají, protože tito lidé mají největší šanci dosáhnout co nejlepších léčebných výsledků, a proto se volí vysoce ověřené léky. Na tom je vidět, že lidé, kteří studii navrhovali a schvalovali tomuto novému léčebnému postupu hodně věří, jinak by studii v této podobě nenavrhli.
Od nového roku bude k dispozici další studie, ve které se bude, rovněž v rámci primoterapie, srovnávat u nově diagnostikovaných pacientů indikovaných k transplantaci účinnost CAR-T terapie s účinností autologní transplantace. Pokud budou výsledky této klinické studie odpovídat všeobecným očekáváním, potom by v budoucnu mohla CAR-T terapie nahradit autologní transplantaci. Toto tvrzení je ovšem pouhým předpokladem, zatím nejsou k dispozici ani data požadovaného rozsahu ani dostatečné zkušenosti. Krátká odpověď by tedy zněla takto: bohužel to nevím a myslím si, že to s jistotou neví nikdo.
Otázka č. 9.:
Při použití bi-specifických a tri-specifických protilátek i při terapii CAR-T se rozvíjejí různě silné infekční komplikace. Nakolik je podle dosavadní zkušeností považujete za zvladatelné a nakolik za závažné?
Odpověď na tuto otázku rozdělím do dvou částí. Dnes s jistotou víme, že zhruba 80 % pacientů s myelomem má hned od začátku problémy s poruchou imunitního systému. Ještě předtím, než je zahájena léčba, je u těchto lidí zjištěna nějaká porucha imunitního systému a oni mají různě závažné problémy s infekcemi. Je tomu tak proto, že myelom vzniká z B-lymfocytů a z těch se místo zdravých imunoglobulinů tvoří plazmocyty. U zdravých jedinců se z B-lymfocytů vytvoří imunoglobuliny a ty jsou zodpovědné v případě setkání s infekcí za tvorbu protilátek a imunitní obranu. Což se u lidí s myelomem neděje. U nich je přirozená imunita ničena působením myelomu.
Pokud se vrátím k bi-specifickým a tri-specifickým protilátkám, a nejen k nim, ale v podstatě ke všem způsobům léčby, které používáme, potom děláme jednu věc. Podáním léčby dále snižujeme funkci imunitního systému. Takže ano, jedná se o velký problém, naštěstí máme dnes k dispozici mnoho různých možností, jak imunitní systém podpořit. Rozhodně velmi pečlivě hlídáme pokles imunoglobulinů a jakmile jejich pokles překročí únosnou míru, je možné podávat podpůrné léky. Podle zkušeností z našeho pracoviště mohu říci, že od okamžiku zahájení podávání imunoglobulinů našim pacientům se nám o 70 % snížil počet infekcí a zároveň se samozřejmě snížila spotřeba antibiotik.
Otázka č. 10.:
Jak je to s imunoterapií v zahraničí? Mají tam větší možnosti s podáváním tohoto typu léčby? Pokud ano, jaké jsou jejich dosavadní zkušenosti?
Většina pracovišť s imunoterapií začíná, větší zkušenosti mají pouze ta specializovaná centra, která měla možnost zařazovat nemocné do klinických hodnocení/studií. Nicméně je nutné připomenout, že tento typ léků byl celosvětově schválen teprve nedávno, takže moc pozadu nejsme. Také musím připomenout, že v tento okamžik (podzim 2023) jsou bez zásadních regulací imunoterapií léčeni pouze pacienti v USA, kteří ovšem léčbu nemají většinově hrazenu, což znamená, že si vše hradí na vlastní náklady. V Evropě je situace velmi podobná. V naší zemi došlo ke chválení používání preparátů z oblasti CAR-T léčby a také bispecifických protilátek. Nyní procházíme obdobím, kdy se jedná o stanovení úhrad. Doufám, že z mých slov vyplývá, že zcela jistě nejsme v cíli, vše ještě bude nějakou dobu trvat, ale určitě na tom nejsme hůř než ve světě.
Otázka č. 11.:
Je v ČR v tuto chvíli některý lék řazený do skupiny imunoterapie dostupný i mimo studii? Jaké jsou první zkušenosti s jeho použitím?
Ano, takové léky tady jsou a nemáme s nimi první zkušenosti, ale máme zkušenosti mnoholeté. Jedná se zejména o protilátky typu daratumumab nebo isatuximab a myslím, že naše zkušenosti s těmito látkami jsou opravdu výborné. Aspoň ta moje taková je a kolegové to snad potvrdí. Možná mnozí víte, že o těchto lécích hovoříme na pacientských setkáních a ukazujeme vám různé složité grafy. Často se tam objevují různé zkratky označující léčebné režimy (např. DaraRd, který je z našeho hlediska nejvhodnější pro použití při relapsu). Všichni si přejeme, aby se tento léčebný režim co nejdříve dostal do první linie léčby, kde se naplno projeví jeho potenciál. Zatím to můžeme sledovat pouze v klinických studiích. Už teď ale můžeme říci, že jak v případě daratumumabu, tak v případě isatuximabu evidujeme minimální nežádoucí účinky. Výhodou je určitě možnost podkožní aplikace obou látek.
Otázka č. 12.:
Myslíte si, že umělá inteligence v nejbližší době zasáhne do léčby mnohočetného myelomu? Nebo už do ní nějakým způsobem zasahuje? Přináší pacientům nějaké výhody?
Na tuto otázku nemám jednoduchou odpověď. Nejdřív zmíním, že z mnoha různých důvodů se širšího příchodu umělé inteligence (AI) obávám a jedním z nich je fakt, že dle mého názoru značně předbíháme dobu a svět na to ještě není připraven. Navíc nevyzpytatelnou proměnou celého nastupujícího směru se stává člověk, který do systému AI vkládá vstupní informace. Z obecného pohledu samozřejmě techniku vnímám jako užitečného pomocníka, který dokáže v mnoha směrech usnadnit život člověka. Neměli bychom se ovšem dostat do situace, kdy by AI zasahovala do věcí, které si nepřejeme. Tyto mnou vyjádřené obavy nesdílím pouze já, ale mnozí další odborníci.
Na druhou stranu je fér říci, že už v tuto chvíli nám AI v medicíně výrazně pomáhá, například v radiodiagnostice. Zde existují nastavené algoritmy, pomocí nichž AI hodnotí nálezy, protože je mnohem citlivější než člověk. V tomto případě její úlohu vnímám jako velmi nápomocnou. Ovšem co se týká plánování léčby jsem spíše skeptický a další vývoj nedovedu vůbec odhadnout.
Otázka č. 13.:
Lze odhadnout poměr, kolik pacientů se v ČR léčí v rámci studií a kolik mimo ně? Existují kritéria, která by stanovovala, kdy je pro pacienta výhodnější léčba v rámci studie a kdy je výhodnější léčba mimo ni?
Obecně můžeme říct, že zhruba polovina pacientů v ČR se léčí v klinických studiích, v některých léčebných centrech je ten počet vyšší, v jiných nižší. Podle toho, jak jsou v konkrétních centrech studie dostupné. Kritéria, která by hodnotila výhodnost nebo nevýhodnost vstupu pacienta do studie, taková kritéria neexistují. Vychází to i ze smyslu provádění studií. Snažíme se jimi prokázat, že nová léková kombinace je pro pacienta vhodnější než kombinace léčby standardní. V okamžiku, kdy lékař pacientovi vstup do studie navrhuje, vychází jeho rozhodnutí většinou z jeho dlouhodobé klinické praxe a jeho nejlepšího vědomí a svědomí vedené snahou nabídnout to nejlepší, co má v rámci léčby k dispozici. Na druhou stranu by měl lékař v okamžiku, kdy vstup do klinické studie pacientovi nabízí, nabídnout rovněž léčbu standardní a další alternativy, které připadají v úvahu.
Ještě bych rád zmínil jednu věc, která může být pro vaše rozhodování zásadní. U standardní léčby jsme vám schopni přesně říct jaká je statistická doba přežití a jaké jsou účinky léčby. Pokud vstupujete do studie, tyto informace většinou nemáme k dispozici. K nám se však většinou dostávají studie ve vyšších fázích, což znamená, že o chování testované léčebné kombinace ve smyslu její toxicity a účinku určité množství informací máme. Proto si dovolím tvrdit, že vám nenabízíme čistý experiment (tedy léčebné kombinace, o kterých nevíme zhola nic), ale nabízíme něco, v co sami máme důvěru a myslíme si, že vám zlepší život i kvalitu života.