Ledviny a mnohočetný myelom
Mnohočetný myelom je choroba, při níž dochází v kostní dřeni k nekontrolovatelnému množení a hromadění zhoubně změněných plazmatických buněk (typ bílých krvinek), které způsobují rozpouštění kostí, útlum normální krvetvorby a které produkují stejný typ bílkoviny - imunoglobulinu (monoklonální imunoglobulin).
Poškození ledvin s hromaděním dusíkatých látek v počátku nemocni není časté, řádově asi 20% všech nově diagnostikovaných nemocných. Nicméně s pokročilostí nemoci výskyt ledvinné nedostatečnosti narůstá a u pokročilých relabujících forem postihuje až okolo poloviny pacientů.
Struktura a funkce ledvin
Ledviny jsou párový orgán o váze asi 150 gramů, uložené po obou stranách bederní páteře. Plní několik životně důležitých funkcí:
- zbavují krev odpadních látek látkové přeměny a látek cizorodých (léčiva, toxiny apod.),
- udržují stálé vnitřní prostředí - stálou koncentraci minerálů, stálou kyselost,
- udržují objem celkové vody v organismu,
- vylučují tři důležité hormony: renin (ovlivnění krevního tlaku), erytropoetin (stimuluje kostní dřeň k produkci červených krvinek) a kalcitrol (aktivní vitamín D nebo D-3, pomáhá udržovat vápník vázaný v kostech a hladinu vápniku v krvi).
Každou minutu protéká oběma ledvinami kolem 1 litru krve. Ta přitéká do ledvin krátkými a širokými ledvinnými tepnami, které se postupně větví do nejjemnějších vlásečnic, jež jsou v ledvinné kůře stočeny do ledvinných klubíček - glomerulů (v každé ledvině je jich 1 - 1,25 milionů). Tenká stěna glomerulu působí jako jemné síto, které výběrově propouští jen některé látky přítomné v krvi. Takto vzniklá tekutina, tzv. primární moč (130 - 170 litrů/den) odchází z ledvinného klubíčka složitým systémem kanálků - tubulů, kde je upravováno její složení a velká část se odtud navrací zpět do krve. Ledvinné klubíčko s navazujícím systémem kanálků tvoří základní funkční jednotku ledviny - tzv. nefron. Ze systému kanálků se výsledná definitivní moč (1 - 1,5 litru/den) dostává do ledvinné pánvičky a přes močovody do močového měchýře.
Principy poškození ledvin u mnohočetného myelomu
Poškození ledvin u mnohočetného myelomu lze rozdělit zhruba do 4 kategorií, přičemž různé mechanismy postižení se mohou kombinovat:
- 1. kategorie: poškození ledvin atypickou bílkovinou (monoklonální imunoglobulin, M-protein, paraprotein) produkovanou myelomovými buňkami,
- 2. kategorie: infekce ledvin (pyelonefritida) při zvýšené vnímavosti nemocných k infekcím,
- 3. kategorie: poškození ledvin při zvýšené hladině vápníku nebo kyseliny močové,
- 4. kategorie: prostoupení ledvin myelomovými buňkami.
1. kategorie: Poškození ledvin atypickou bílkovinou (monoklonálním imunoglobulinem)
Tento typ poškození je dominantní a nejčastější. Plazmatické buňky tvoří buď kompletní molekulu monoklonálního imunoglobulinu nebo jeho malé dílčí součásti zvané lehké řetězce. Tyto zlomky monoklonálního imunoglobulinu tvoří dle své struktury dva typy nazvané kappa a lambda. Oba jsou tak drobné, že jsou volně filtrovány glomerulem. Za normálních okolností jsou z velké míry zpětně vstřebávány v ledvinných kanálcích a v jejich buňkách enzymaticky rozloženy. Při jejich nadprodukci u mnohočetného myelomu je ale absorbční schopnost překročena a lehké řetězce se dostávají do dalších úseků kanálků a do moči, kde jich nalézáme v pokročilé fázi nemoci až několik gramů za den.
Volné lehké řetězce (výjimečně i kompletní molekula imunoglobulinu) nejčastěji poškozují ledvinné kanálky, podpůrnou tkáň, tzv. intersticium (viz podkapitoly A, B a D) a vzácněji pak cévní klubíčka - glomeruly (viz podkapitola C).
ad A) Odlitková nefropatie ("myelomová ledvina")
Odlitková nefropatie, nazvaná též myelomová ledvina je nejčastějším typem postižení ledvin u mnohočetného myelomu (představuje 29-32%). Podkladem jejího vzniku je výše zmíněná tvorba monoklonálních lehkých řetězců v množství, které vysoce přesahuje vstřebávací schopnosti počátečního úseku ledvinných kanálků, takže se tyto volně dostávají ve velkém množství do jejich následujících částí. Zde se setkávají s normálně se vyskytující bílkovinou v moči, váží se na ni a srážejí se v nerozpustné odlitkové válce, které ucpávají konečné úseky ledvinných kanálků. To vede k hromadění primární moči a zvyšování tlaku nad takto vzniklou překážkou. Důsledkem zmíněného děje dochází k poškození počátečního úseku ledvinných kanálků, případně až jejich roztržení s vylitím obsahu do okolí, což vede ke vzniku zánětu, tkáňovému poškození a k následnému zvazivovatění přilehlé podpůrné tkáně. Současně dochází ke snížení průtoku krve ledvinným klubíčkem. Celkovým důsledkem těchto dějů je nezvratné vyřazení postiženého nefronu z činnosti.
ad B) Usazeniny lehkých řetězců ve formě amyloidu nebo v neamyloidové podobě
Odchylné formy volných lehkých řetězců mají oproti normálním odlišné fyzikálně-chemické vlastnosti, což způsobuje, že nepodléhají tak snadno enzymatickému štěpení v buňkách ledvinných kanálků a dochází tak k jejich hromadění v buňkách těchto úseků. Dle struktury usazených bílkovin pak mohou být volné lehké řetězce ve formě amyloidu - tj. vláknitě uspořádané molekuly typu skládaného listu nebo ve formě bezstrukturní. V obou případech dochází nejen k poškození funkce buněk kanálku, ale i k jejich zániku, což vede jednak ke snížení zpětného vstřebávání minerálních látek a ke zvýšení jejich ztrát močí, ale také ke vzniku myelomové ledviny v důsledku snížení vstřebávání volných lehkých řetězců. Klinicky se toto postižení projeví Fanconiho syndromem či nefrotickým syndromem. Podezřelé z této formy ledvinného postižení jsou všechny formy ledvinné nedostatečnosti u mnohočetného myelomu u kterých dochází k rychlému zhoršování funkce ledvin. Kromě ledvin mohou být usazeniny lehkých řetězců přítomny i v srdci, játrech, periferních nervech, kůži a zažívacím traktu.
ad C) Postižení ledvinných klubíček (glomerulů)
Monoklonální imunoglobulin ve vzácných případech vytváří usazeniny přímo v glomerulech a způsobuje jejich zánět. Strukturálně se projevuje zmnožením výstelky vlásečnicové stěny glomerulu a jeho prostoupením bílými krvinkami. Z hlediska klinického průběhu byl pozorovám vývoj nefrotického syndromu a/nebo rozvoj ledvinné nedostatečnosti.
ad D) Kryoglobulinemie
Vzniká, jestliže má produkovaný monoklonální imunoglobulin charakter kryoglobulinu. Tímto názvem označujeme bílkoviny, které se v cévním řečišti při poklesu teploty pod fyziologické rozmezí srážejí (kryoprecitipují). Může mít těžké projevy, ale může být také pouhým laboratorním nálezem bez klinických projevů. Typickými příznaky jsou poruchy prokrvení periferních částí končetin (zbělení, kopřivka, vředy, nekróza) po ochlazení a případně i poškození ledvin. Toto se projevuje zvýšeným výskytem bílkovin a červených krvinek v moči (proteinurie a hematurie), někdy i vysokým krevním tlakem a posléze i rozvojem ledvinné nedostatečnosti.
2. kategorie: infekce ledvin atypickou bílkovinou
Nemocný s mnohočetným myelomem je zvýšeně náchylný k infekci jednak vzhledem k boji organismu se zhoubnými buňkami, jednak následkem útlumu produkce normálních bílých krvinek a normálních ochranných protilátek proti infekci v důsledku prostoupení kostní dřeně nádorově změněnými plazmatickými buňkami. Infekce ledvin může být buď akutní s rychlým rozvojem příznaků (zimnice, třesavka, horečka, nevolnost, zvracení, bolest v bederní krajině, řezání, pálení při močení, časté nucení na močení) nebo chronická, kde nebývají příznaky tak dramaticky vyjádřeny (únava, nechutenství, občasné tupé bolesti v bedrech, lehce zvýšená teplota).
3. kategorie: poškození ledvin při hyperkalcemii a hyperurikemii
Haperkalcemie (zvýšená hladina vápníku v krvi) vzniká v důsledku odbourávání kostní hmoty vlivem myelomových buněk. Poškození ledvin způsobuje navozením zúžení lednivnných cív, ukládáním vápniku do ledvnných kanálků a patrně i zvýšením škodlivého vlivu volných lehkých řetězců. Hyperurikemie (zvýšená hladina kyseliny močové v krvi) vzniká v důsledku zvýšeného rozpadu myelomových buněk. Ledviny jsou poškozeny zejména tvorbou krystalů kyseliny močové v ledvinných kanálcích.
4. kategorie: prostoupení ledvin myelomovými buňkami
Klinický obraz postižení ledvin u mnohočetného myelomu
1. Akutní selhání ledvin
Akutní selhání ledvin se vyznačuje náhle vzniklým, nezřídka vratným snížením ledvinných funkcí. Může být vůbec prvním příznakem mnohočetného myelomu. Projevuje se změnami v množství a kvalitě moče, zadržováním dusíkatých látek v organismu, poruchami vodní a minerální rovnováhy a změnami ve složení krve. Většinou dochází k poklesu množství vylučované moči, zvyšování hladiny draslíku v krvi, což ohrožuje nemocného zástavou nebo poruchou srdeční funkce. Současně klesá hladina sodíku v krvi, dochází k zadržování tekutin v organismu s rozvojem otoků, včetně nebezpečí otoku plic a mozku. Dochází k významnému poklesu pH krve (vysoké kyselosti). Nemocný trpí nechutenstvím, pocitem sucha v ústech, má hluboké dýchání. V konečných fázích se připojuje i rychle se rozvíjející chudokrevnost, projevy zvýšené krvácivosti a poruchy vědomí s nebezpečím úmrtí.
2. Chronická nedostatečnost ledvin
Je charakterizována různě pokročilým snížením ledvinných funkcí, které jsou schopny udržovat normální složení vnitřního prostředí za normálních podmínek, ale již nedovedou reagovat na zvýšené nároky (infekce, operace, zvýšené množství bílkovin ve stravě, nedostatek či nadbytek tekutin apod.). Dochází pak k poklesu vylučování moči, zadržování tekutin, některých minerálů a dusíkatých zplodin v těle.
3. Nefrotický syndrom
Vyznačuje se přítomností souboru příznaků, které vznikají v důsledku velké ztráty bílkovin močí (vysoká proteinurie). Klinicky se projevuje výraznými ztrátami bílkoviny do moči (nad 3,5g/den), vedoucími k významnému poklesu množství bílkovin v krvi a tvorbou otoků (dolní i horní končetiny, oční víčka) a současně i zvýšenou hladinou tuků v krvi. Poměrně často také dochází k tvorbě krevních sraženin v cévách (tzv. trombóza).
4. Fanconiho syndrom
Vzniká poměrně vzácně v důsledku poškození buněk horní části ledvinných kanálků, kdy jsou zasaženy přenosové děje spojené s přesunem sodíku. Projevuje se močovými ztrátami aminokyselin, krevního cukru, bílkovin, kyseliny močové a draslíku. Klinicky se manifestuje měknutím kostí, zvýšeným množstvím moči a častějším močením, dehydratací a případně až přechodem do ledvinné nedostatečnosti.
Léčba
Uplatňují se jednak postupy zaměřené na potlačení základního chorobného procesu (tj. léčba mnohočetného myelomu), jednak specifické postupy zaměřené na zmírnění poškození ledvin.
Základní symptomatickou terapií (léčba potlačující příznaky onemocnění) je ovlivnění faktorů, které přispívají a zhoršují již přítomné ledvinné poškození: nutný je dostatečný příjem tekutin (pitím a infuzemi, 2,5 - 3,5 l/den), alkalizace moči bikarbonátem k zábraně tvorby krystalů kyseliny močové, úprava hladin vápníku v krvi (hydratace, steroidy, bisfosfonáty), eventuálně i dalších odhalených poruch výměny látkové. Léčba případné infekce ledvin i močových cest, přerušení podávání léků poškozujících funkci ledvin (například některé léky proti bolesti charakteru nesteroidních antirevmatik, některá antibiotika apod.) a především kontrastních látek.
Dále je nutné co nejdříve zahájit antimyelomovou terapii s upřednostněním léčby s rychlým nástupem účinku vedoucí k brzkému poklesu tvorby monoklonálního imunoglobulinu, aby mohly nastoupit co nejdříve hojivé změny v ledvině se zlepšením její funkce. V současnosti se jako optimální jeví kombinované léčebné režimy obsahující bortezomib nebo thalidomid.
V určitých situacích se jeví přínosná plazmaferéza (přístrojová výměna krevní plazmy s odstraněním vysokých hodnot paraproteinu), případně hemodialýza (přístrojové očištění krve od toxických zplodin přeměny látkové výměny s úpravou vnitřního prostředí). Možné je i použití speciálního typu hemodialýzy se zvláštním typem dialyzační membrány umožňující odstranění vysoké nálože lehkých řetězců. Každý nemocný může přispět k ochraně svých ledvin dodržováním určené léčby, dostatečným přísunem tekutin (2-3 litry denně) a vyvarování se užívání léků poškozujících ledviny bez konzultace s lékařem (zejména některých léků proti bolesti).
Publikováno v únoru 2009, Bulletin-klubový časopis
Autoři: MUDr. Jiří Orság, III. Interní kliniky FN a LF UP Olomouc, prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., Interní hematoonkologická klinika FN Brno a LF MU Brno
